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Immunsystem und Immunität beim Schwein: Zellvermittelte Immunabwehr

Der wichtigste Abwehrmechanismus gegen intrazelluläre Infektionen, insbesondere virale Infektionen.

Die zellvermittelte Immunabwehr wird als der Hauptmechanismus zum Schutz gegen intrazelluläre Erreger, insbesondere gegen Viren, bzw. zur Beseitigung dieser Pathogene aus dem Organismus angesehen.

Mit diesem Ziel generiert die TLR-vermittelte Aktivierung der Effektorzellen der angeborenen Immunabwehr eine Typ-1-T-Helferzellen (TH1)-Antwort, die durch die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen (Tc-Zellen) und das Auslösen einer Entzündungsreaktion gekennzeichnet ist.

Die zellvermittelte Immunabwehr wird ausgelöst, wenn ein Antigen von einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) präsentiert und von einem pathogenspezifischen T-Lymphozyten erkannt wird und es zur klonalen Expansion und zur Aktivierung von antigenspezifischen TH1- und Tc-Zellen kommt.

Bei der zellvermittelten Immunabwehr gegen Viren fungieren die myeloiden dendritischen Zellen (mDC) als antigenpräsentierende Zellen; sie exprimieren den Toll-like-Rezeptor TLR3 und produzieren IL-12.

Für das Einsetzen der TH1-Antwort ist die Aktivierung der dendritischen Zellen in Reaktion auf eine Gewebeschädigung sowie die Aktivierung von Entzündungszellen/Zellen der angeborenen Immunabwehr mit der Sekretion von Typ-1-Interferonen (gegen Viren), IL-1, TNF-α, IL-8 und IL-6 erforderlich. Die gleichzeitige Stimulierung derselben,TLRs (TLR3 und TLR7 bei viraler Infektion), die sowohl von NK-Zellen wie auch von dendritischen Zellen exprimiert werden, spielt eine Schlüsselrolle bei deren gegenseitiger Aktivierung sowie bei der Produktion dieses Zytokinmusters.

Dies stellt ein entscheidendes Element im Zusammenspiel zwischen angeborener und erworbener Immunabwehr dar und versetzt die dendritischen Zellen in die Lage, die Immunantwort in Richtung TH1 zu finalisieren.

Die Immunantwort durch TH1-Zellen aktiviert einige Effektormechanismen der angeborenen Immunabwehr gegen Zielantigene auf effizientere Art und Weise. Mittels Sekretion von Zytokinen (hauptsächlich IFN-γ) lösen diese Zellen das Abtöten infizierter Zellen durch Makrophagen und NK-Zellen aus, während spezifische Antikörper den klassischen Komplement-Weg und/oder die Reaktion durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und in der Folge die Phagozytose aktivieren. Speziell die gegen intrazelluläre Mikroorganismen (Viren, intrazelluläre Bakterien und Protozoen) gerichtete Immunantwort der Effektorzellen basiert auf dem Abtöten und der Elimination der infizierten Zellen und erfolgt letztendlich durch folgende Zellen:

  1. Spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (Tc-Zellen) töten mittels Apoptose die infizierten Zellen, indem sie die Elimination des Virus im Rahmen der Primärantwort fördern und ein spezifisches Gedächtnis entwickeln, was die Elimination der Infektion ermöglicht. Die Aktion der Tc-Zellen erfolgt über die Induktion der Apoptose der Zielzelle durch Sekretion sogenannter Perforin-Proteine, die die Zellmembran perforieren und so den Eintritt von Granzymen ermöglichen. Dies induziert den programmierten Zelltod und die Expression des Liganden Fas, der an die Fas-Moleküle an der Oberfläche der Zielzelle bindet und die Todessignale induziert.
  2. NK-Zellen töten die mit Viren infizierten Zellen entweder direkt oder durch Antikörperbindung (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizitä/ADCC) ab. Ihre Aktivität wird durch die Bindung an hochmolekulare MHC-I-Moleküle auf gesunden Zellen gehemmt, während sich ihre Zytotoxizität gegen jene Zellen richtet, die eine reduzierte oder fehlende Expression an MHC-Klasse-I-Komplexen aufweisen (ein Mechanismus, mit dessen Hilfe Viren versuchen, der Aktion der Tc-Zellen zu entkommen).
  3. Inflammatorische Makrophagen, die durch IFN-γ aktiviert wurden, erkennen und phagozytieren apoptotische Zellen nach erfolgter zytotoxischer Wirkung der Tc- und NK-Zellen; sie können zudem TNF-α produzieren und damit die Apoptose anregen.

Außerdem wird der Antikörperklassenwechsel (Isotopen-Switch) von IgG der B-Zellen (insbesondere IgG2a) durch IFN-γ, dem prototypischen TH1-Zytokin, ausgelöst. Tatsächlich wird bei der zellvermittelten Immunität eine durch Antikörper vermittelte Effektorantwort gegen infizierte Zellen ausgelöst, die auch gegen intrazelluläre Bakterien/Viren gerichtet ist:

  1. Neutralisierende Antikörper gegen Pathogene
  2. Komplementfixierende Antikörper mit Opsonisierung und Phagozytose des Erregers
  3. Antikörper aktivieren den durch Komplementfaktoren gebildeten Membranangriffskomplex (MAK), der die Virolyse bewirkt bzw. für die direkte zytotoxische Wirkung auf infizierte Zellen verantwortlich ist.
  4. Antikörper vermitteln ADCC-Reaktionen gegen infizierte Zellen.

Die Phagozytose des Immunkomplexes (Antigen-Antikörper-Komplex) erfolgt durch inflammatorische Phagozyten, und zwar zunächst durch Neutrophile und in der Folge durch die von Chemokinen (IL-8, MCP1) rekrutierten Monozyten/Makrophagen.

Obwohl Antikörper die extrazelluläre Phase von Viren (Virionen) neutralisieren und infizierte Zellen abtöten können, nimmt die zellvermittelte Immunität eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle von Virusinfektionen ein, wobei die durch T-Lymphozyten vermittelte Zytotoxizität den Hauptmechanismus darstellt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aktivierung der zellvermittelten Immunabwehr eine angeborene Immunantwort mit einer frühen, durch das Erkennen von "Gefahrensignalen" durch die angeborenen Sensoren (TLR, Komplement, Akute-Phase-Proteine) vermittelten Aktivierung der Zellen der angeborenen Immunabwehr sowie eine optimale Produktion von IFN-α/β, IL-1, TNF-α, IL-8 und IL-6 erfordert.

Somit sind folgende grundlegende Mechanismen für das Zusammenspiel von angeborener und erworbener Immunabwehr verantwortlich:

  1. Kooperation zwischen NK-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen mit wechselseitiger Aktivierung und Produktion von IFN-γ, IL-12 und IL-15.
  2. Reifung/Aktivierung von myeloiden dendritischen Zellen (mDC), die als antigenpräsentierende Zellen (APC) agieren.
  3. Die von den Zellen der angeborenen Immunabwehr produzierten Zytokine IL-12 und IFN-γ lösen die TH1-Antwort aus, die die zellvermittelte, spezifische Immunantwort unterstützt.
  4. CD4 + TH1, die durch die Sekretion von IFN-γ und IL-2 aktiviert werden, stimulieren die wirkungsvollen Funktionen von natürlichen Killerzellen und Makrophagen sowie in der Folge von spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten (Tc-Zellen), die ihrerseits die Eliminierung von Viren aus dem Organismus ergänzen und ein zytotoxisches Gedächtnis entwickeln.

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