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Impfung gegen Schweineinfluenza - ein etwas anderer Ansatz

Die Influenza-Forschung versucht, die Antikörperantwort in Richtung jener Teile von HA zu stimulieren, die von Stamm zu Stamm die geringste Variabilität aufweisen. Ein Ansatz, der vielversprechend erscheint, ist die Wahl von zwei antigenetisch stark unterschiedlichen Stämmen innerhalb des H1- oder H3-Subtyps für die Grundimmunisierung und die nachfolgende Booster-Impfung.

Impfstoffe gegen Schweineinfluenza ähneln den Grippeimpfstoffen für Menschen, jedoch nicht ganz.

Bei den derzeitigen handelsüblichen Vakzinen gegen das Schweineinfluenza-Virus (SIV) handelt es sich meist um herkömmliche inaktivierte Impfstoffe (Totimpfstoffe) zur intramuskulären (i.m.) Injektion. Solche Impfstoffe schützen durch Induzierung von Antikörpern gegen das wichtigste virale Oberflächenprotein, nämlich das Hämagglutinin (HA). Die Schwachstelle dieses Systems der neutralisierenden Antikörper ist die Tatsache, dass diese gegen die am stärksten variablen Teile des HA gerichtet sind. Dies ist auch der Grund dafür, warum die Stämme für die Grippeimpfung des Menschen alle paar Jahre aktualisiert werden, um die aktuell zirkulierenden Stämme berücksichtigen zu können (Dormitzer et al., 2011).

SIV-Impfstoffe haben mit den in der Humanmedizin verwendeten Grippeimpfstoffen einiges gemeinsam, doch gibt es auch wichtige Unterschiede. Während die Humanvakzinen in der Regel gereinigte virale Oberflächenantigene ohne Adjuvans enthalten, handelt es sich bei den meisten SIV-Vakzinen für Schweine um Ganzvirus-Impfstoffe mit einem Adjuvans auf Ölbasis. Des Weiteren sind Antigendosis und Impfstämme für SIV-Vakzinen im Gegensatz zu den Human-Impfstoffen nicht standardisiert (Van Reeth und Ma, 2013). Entsprechend der antigenetischen und genetischen Unterschiede zwischen dem in Europa und in Nordamerika vorherrschenden Schweineinfluenza-Virus werden Impfstoffe lokal für jede geographische Region produziert und enthalten vollkommen unterschiedliche Stämme. Der am europäischen Markt am häufigsten eingesetzte Impfstoff ist trivalent und enthält das avian-like H1N1, das human-like H1N2 und den H3N2-Subtypus von etwa 2000 in Kombination mit einem Carbomer-Adjuvans. Auch eine bivalente Vakzine mit einem Adjuvans auf Ölbasis wird häufig verwendet. Diese basiert auf den bereits vor 35 Jahren isolierten Subtypen avian-like H1N1 und human-like H3N2. Ähnliche Impfstoffe aus den USA enthalten repräsentative Stämme von bis zu drei verschiedenen H1-Stammlinien des SIV und ein oder zwei H3N2-Subtypen. Eine monovalente Vakzine, die auf dem Pandemievirus H1N1/2009 basiert, wurde vor kurzem in beiden Kontinenten auf den Markt gebracht.

Die Komplexität der Wahl des SIV-Impfstamms

Im letzten Jahrzehnt gab es beim Schweineinfluenza-Virus mehr Änderungen denn je zuvor, und die mangelnde Anpassung der SIV-Impfstämme und das Fehlen entsprechender Empfehlungen ist zu einem problematischen Thema geworden. Obwohl das HA praktisch aller SI-Viren von Viren stammt, die einst in der Bevölkerung zirkulierten, ist die Epidemiologie der Influenza bei Schweinen sehr viel komplexer als beim Menschen (Lewis et al., 2016). Die multiple Einschleppung von Influenzaviren von der Humanpopulation in die Schweinepopulation hat sich in jedem Land anders gestaltet und die Tatsache, dass Schweine nicht wie Menschen reisen, hat zu einer enormen genetischen und antigenetischen Diversität der Schweineinfluenza-Viren beigetragen. Dies ist in Abb. 1 für den H3N2-
Subtyp dargestellt.

Abb.1. Entwicklung der H3N2-Influenzaviren beim Menschen und beim Schwein. Die unterschiedlichen Grüntöne zeigen die antigenetischen Unterschiede bei H3 HA; Die Virusstämme sind mit Ort (abgekürzt) und Jahr der Isolierung angegeben. Humanviren wurden in Europa in den frühen 1970er-Jahren in die Schweinepopulation eingeschleppt, und in Nordamerika Mitte der 1990er-Jahre und 2010. Dies führte dazu, dass derzeit drei verschiedene H3N2-SIV-Clades (siehe Kasten) zirkulieren, nämlich einer in Europa und zwei in Nordamerika. Die nordamerikanischen Clades "springen" gelegentlich zurück in die Humanpopulation und werden dann als "variante" Viren bezeichnet.

Abb.1. Entwicklung der H3N2-Influenzaviren beim Menschen und beim Schwein. Die unterschiedlichen Grüntöne zeigen die antigenetischen Unterschiede bei H3 HA; Die Virusstämme sind mit Ort (abgekürzt) und Jahr der Isolierung angegeben. Humanviren wurden in Europa in den frühen 1970er-Jahren in die Schweinepopulation eingeschleppt, und in Nordamerika Mitte der 1990er-Jahre und 2010. Dies führte dazu, dass derzeit drei verschiedene H3N2-SIV-Clades (siehe Kasten) zirkulieren, nämlich einer in Europa und zwei in Nordamerika. Die nordamerikanischen Clades "springen" gelegentlich zurück in die Humanpopulation und werden dann als "variante" Viren bezeichnet.

Die Diversität der H1N1- und H1N2-Subtypen des SIV ist sogar noch größer. In vielen europäischen Ländern zirkulieren drei H1-Viruslinien gleichzeitig: avian-like , human-like und die pandemische Variante 2009. Die Aminosäurensequenz ihrer Hämagglutinine unterscheidet sich in bis zu 20-25 % und es besteht eine nur minimale serologische Kreuzreaktivität zwischen ihnen. Zudem unterscheiden sich die vorherrschenden Subtypen und deren Untergruppen (Clades) je nach europäischer Region, und wieder andere Clades zirkulieren in Nordamerika und Asien.

Es ist wichtig zu erwähnen, dass, im Gegensatz zu den humanen Grippeimpfstoffen, viele der am Markt befindlichen SIV-Vakzinen für Schweine einen relativ breiten Schutz gegen die Drift-Varianten innerhalb eines H1- oder H3-Subtyps bieten. Dies lässt sich durch das Vorhandensein von Adjuvanzien in diesen Impfstoffen erklären, die die Höhe und Kreuzreaktivität der Antikörperantwort steigern. Die Herausforderung besteht allerdings in der Frage, wie man Schweine gegen die multiplen, gleichzeitig zirkulierenden H1- und H3-Viren aus unterschiedlichen Subtypen und Clades schützen kann. Dies würde multivalente Vakzinen mit mindestens fünf verschiedenen H1- und H3-Stämmen des SIV erfordern. Geeignete Stämme würden sich nicht nur nach Kontinent oder Region unterscheiden, sondern müssten auch ständig und regelmäßig aktualisiert werden. Solche polyvalenten SIV-Impfstoffe sind sowohl technisch als auch wirtschaftlich schwer realisierbar. Die Entwicklung von Vakzinen, die einen breiteren Schutz quer durch die unterschiedlichen Subtypen und Clades bieten, wäre ein weitaus wünschenswerterer Ansatz.

Heterologe Prime-Boost-Vakzinierung könnte einen breiteren Impfschutz bieten als eine passende polyvalente Vakzine.

Die Influenza-Forschung versucht, die Antikörperantwort in Richtung jener Teile von HA zu stimulieren, die von Stamm zu Stamm die geringste Variabilität aufweisen. Die Epitope dieser Teile werden von herkömmlichen Vakzinen und Impfstrategien weitgehend ignoriert, da sie "subdominant" sind. Ein Ansatz, der vielversprechend erscheint, ist die Wahl von zwei antigenetisch stark unterschiedlichen Stämmen innerhalb des H1- oder H3-Subtyps für die Grundimmunisierung und die nachfolgende Booster-Impfung. Da solche Stämme an den am stärksten variablen immundominanten Epitopen eine geringe Überlappung aufweisen, werden die antikörperproduzierenden Zellen zu konservierten subdominanten Epitopen umgeleitet. Unsere Forschungsgruppe an der Universität Gent hat das Potenzial einer solchen “heterologen Prime-Boost-Strategie” in einer Studie an Schweinen mit experimentell inaktivierten H3N2-SIV-Vakzinen gezeigt. Influenza-naiven Schweinen wurde zunächst ein europäischer H3N2-Stamm injiziert, gefolgt von einer 4 Wochen später stattfindenden Impfung mit einem nordamerikanischen H3N2-Stamm, oder vice versa, wie in Abb. 2 dargestellt ist.

Abb. 2. Effekt der herkömmlichen und heterologen Prime-Boost-Impfstrategie auf die Breite der H3N2-Antikörperantwort. Europäische und nordamerikanische H3N2-SIV-Stämme sind mit den jeweiligen Flaggen gekennzeichnet. Die 14 Tage nach der zweiten Impfung gewonnenen Serumproben wurden gegen 15 antigenetisch unterschiedliche Viren einschließlich der Impfstämme getestet. Die Zahlen stellen die Anzahl jener Viren dar, gegen die die HI-Antikörpertiter ≥ 40 betrugen.

Abb. 2. Effekt der herkömmlichen und heterologen Prime-Boost-Impfstrategie auf die Breite der H3N2-Antikörperantwort. Europäische und nordamerikanische H3N2-SIV-Stämme sind mit den jeweiligen Flaggen gekennzeichnet. Die 14 Tage nach der zweiten Impfung gewonnenen Serumproben wurden gegen 15 antigenetisch unterschiedliche Viren einschließlich der Impfstämme getestet. Die Zahlen stellen die Anzahl jener Viren dar, gegen die die HI-Antikörpertiter ≥ 40 betrugen.

Die resultierenden Antikörper zeigten mit etwa 80 % von 15 unterschiedlichen H3N2-Virusstämmen sowohl humanen als auch porzinen Ursprungs eine Kreuzreaktivität. Im Vergleich dazu lag diese bei den Kontrollgruppen mit homologer Prime-Boost-Strategie unter 40 % (Van Reeth et al,, 2017). Antikörper gegen beide Impfstämme fanden sich nur nach heterologer Prime-Boost-Vakzinierung oder nach zwei Injektionen eines bivalenten Impfstoffs mit einer Kombination aus beiden Stämmen. Das Ausmaß der Kreuzreaktivität war aber viel höher in den erstgenannten Gruppen. Die Verwendung verschiedener Impfstoffe für Erstimpfung und Auffrischungsimpfung scheint nicht nur immunogener zu wirken als alle vorhandenen SIV-Vakzinen, sondern könnte auch die Gesamtmenge an benötigtem Impfstoff reduzieren.

Wichtig zu erwähnen ist die Tatsache, dass nicht jede beliebige Kombination von antigenetisch unterschiedlichen H3N2- oder H1N1-Stämmen gut funktioniert. Auch die Reihenfolge der Verabreichung der Impfstämme scheint eine drastische Auswirkung auf die Antikörperantwort zu haben. Wir sind derzeit dabei zu versuchen, die wissenschaftliche Basis aus diesen Beobachtungen abzuleiten und die Prime-Boost- Strategie mit H3N2- sowie mit H1N1- und H1N2-Viren weiter zu verbessern.

Vom Experiment zur praktischen Umsetzung

Der Effekt einer Prime-Boost-Strategie unter Verwendung verschiedener kommerzieller SIV-Vakzinen ist bis dato nicht untersucht worden. Deshalb können wir diese Strategie noch nicht für die Umsetzung in der Praxis empfehlen. Dieser alternative Ansatz würde auch eine offene und flexible Haltung vonseiten des Impfpersonals erfordern. Zudem ist es unwahrscheinlich, dass eine einzige Prime-Boost-Strategie für Tiere jeden Alters geeignet ist. Dennoch sind wir davon überzeugt, dass einige wenige ausgewählte Impfstrategien so manche der größten Hindernisse für eine wirksame SIV-Impfung beseitigen könnten. Die Impfung von Ferkeln mit Stämmen, die sich von den Feldstämmen sowie von den für die Sauenimpfung verwendeten Stämmen unterscheiden, könnte bis zu einem gewissen Grad den hemmenden Effekt der maternalen Antikörper umgehen. Außerdem sind wiederholte Sauenimpfungen mit alternierenden Stämmen wahrscheinlich stärker immunogen, als wenn immer wieder dieselben Impfstämme verwendet werden. Im Idealfall sollte auch die bereits bestehende aktive Immunität bei der Gestaltung von Impfstrategien berücksichtigt werden. Tatsache ist, dass Jungsauen und Sauen in der Regel bereits mit einem oder mehreren SIV-Stämmen infiziert sind. Es hat sich auch gezeigt, dass diese vorbestehende Immunität die Antikörperantwort auf einen Totimpfstoff verstärkt und in manchen Fällen erweitert, insbesondere, wenn sich die Impfstämme von jenen, die in der Vergangenheit eine Infektion verursacht haben, unterscheiden.

Die Politik einer laufenden Aktualisierung der Impfstämme ist für die Vakzinen gegen die Schweineinfluenza nicht nur impraktikabel, sondern hat auch ihre Einschränkungen. Wir sollten nicht vergessen, dass der Erfolg einer Impfung von vielen Faktoren abhängt, die nichts mit der Verwendung des passenden Impfstamms zu tun haben. Zu diesen Faktoren zählen der anamnestische Hintergrund der Influenzainfektion sowie das im Impfstoff verwendete Adjuvans und die antigene Dosis (Van Reeth und Ma, 2013). Diese Faktoren sind in der Schweinemedizin wahrscheinlich von größerer Bedeutung als für die Grippeimpfung des Menschen.

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